Acetylkolinesterasstruktur, funktioner och hämmare

De acetylkolinesteras (Acetylkolinacetylsa hydroles, EC 3.1.1.7) Det är ett enzym som huvudsakligen finns i centrala nervsystemet. Hans uppgift, som namnet antyder, är hydrolytisk bearbetning av acetylkolinneurotransmitteren.

Det är ett enzym associerat med cellmembranet som arbetar tillsammans med acetylkolinmottagaren för att förmedla excitationen av postsynaptiska celler och vars katalytiska mekanism är förvånansvärt snabb.

Acetylkolinesterasstruktur (källa: Wikimedia Commons)

Ur den mekaniska synvinkeln kan detta enzym ses som ett serin-hydrolas, och i den katalytiska domänen på dess aktiva ställe innehåller den triaden av aminosyror som är karakteristiska för proteaserna: serin, histidin och en syrarest. Den sura återstoden är emellertid en glutamat, medan proteaser normalt har en aspartat.

Acetylkolinstruktur (källa: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https: // CreativeCommons.Org/licenser/BY-SA/4.0)] via Wikimedia Commons)

En av de första observationerna som kopplade den katalytiska aktiviteten hos acetylkolinesteras med kolinergiska nervvävnader och muskelvävnader var den som gjordes av Dale 1914; Därefter har det fastställts att det också finns i icke-kolloriska neuroner och i hematopoietiska, osteogena och neoplastiska celler.

Tack vare studien av olika organismer är det för närvarande känt att enzym finns i membranet av olika typer av celler såsom erytrocyter, nerv och muskelceller, elektriska organ och andra.

[TOC]

Strukturera

Tertiär och kvartärstruktur

Under naturliga förhållanden eller "in vivo ", Acetylkolinesteras är ett polymorfiskt enzym som består av flera katalytiska underenheter av mer eller mindre 80 kDa, som monteras för att bilda en oligomer struktur (av flera underenheter).

Mängden och komplexiteten hos dessa underenheter beror på celltypen och de arter som beaktas.

Några av de mest komplexa enzymatiska formerna har katalytiska underenheter med kulaformer (G) eller asymmetrisk (A) kopplad av disulfidbroar. Disulfidbroarna är kovalenta bindningar som bildas mellan två svavelmolekyler i tiolgrupperna (-sh) av två rester av cysteinkodsyran.

Varje subunidad g innehåller en enda aktiv plats, medan underenheter A vanligtvis kännetecknas av att presentera tre strukturella domäner, nämligen: katalytiska underenheter, kollagenvansar rika på glycin, hydroxiprolin och hydroxilisinavfall och andra icke-kollageniska svansar (olika från kollagen).

Asymmetriska former av acetylkolinesteras är kända som A12, A8 och A4, som har 12, 8 respektive 4 katalytiska underenheter.

Kan tjäna dig: Flora och fauna från Afrika: Representativa arter

Generellt sett är resterna av den katalytiska domänen i det aktiva stället i ett "djupt" område i underenheterna, som kan ses som motsägelsefulla med avseende på den snabba hastigheten hos reaktionen som katalyserar detta enzym och den uppenbara otillgängligheten av substratet till substratet till substratet för att dessa webbplatser.

Oavsett enzympolymorfism har både kula- och asymmetriska underenheter liknande katalytiska aktiviteter.

Varianter

Vissa andra celler än nervceller, eftersom erytrocyter producerar främst kulaformade, dimetriska och mest tillhörande acetylkolinestenzymer med plasmamembranets yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre yttre.

Enzymet av erytrocyter, även om det är mindre strukturell komplexitet, är också ett amfipatiskt enzym, vars aktiva katalytiska domän finns i det stora hydrofila området, medan hydrofob domän, som innehåller terminal karboxylområdet, är ansvarig för att upprätthålla den i membranet.

Primärstruktur

Mycket av aktuell kunskap om acetylkolinesteras -sekvensen uppstod från studien av enzymet av Kaliforma torpedo, En linjefisk som bor i Stilla havet och som traditionellt har använts som modellorganism för att studera olika nervsystemproteiner.

Underenheterna av acetylkolinesteras syntetiseras som pro-proteiner som sedan bearbetas för att ge upphov till mogna underenheter. Varje underenhet består av en polypeptid av cirka 575 aminosyror och 65 kDa molekylvikt, vilket ökar genom tillsats av 7-8% kolhydratavfall (glykosylering).

Den katalytiska aktiviteten för den aktiva stället för underenheterna bestäms av en serinrest i 200 -positionen, som ligger i en "djup" region i de katalytiska underenheterna.

Olika varianter eller isoformer av enzymet finns i organismer tack vare olika platser för "alternativ skarvning " av pre-arn-budbärarna i båda sina ändar (5 'och 3'). Den karboxylterminala sekvensen för isoformen för varje underenhet är den som bestämmer montering av oligomererna med varandra.

Funktioner

Acetylkolinesteras är ett enzym med flera biologiska funktioner som inte nödvändigtvis är relaterade till varandra. Gjordes intygad av dess differentiella uttryck under embryogenes, embryonisk neuralförlängning, muskelutveckling och synptogenes.

Som tidigare betonats har den en viktig funktion vid snabb hydrolys av acetylkolin och därför i regleringen av dess effekt på det neuromuskulära synaptiska utrymmet eller i de colloriska synaptiska utrymmena i centrala nervsystemet i centrala nervsystemet.

Det kan tjäna dig: biologiska applikationer i boskap

Ett exempel på dess funktioner är sammandragningen av skelettmuskeln, som inträffar tack vare en typ av kemisk synap som kallas motorplack, belägen mellan en motorneuron och en muskelfiber.

I denna synapning uppnås hundratals vesiklar laddade med acetylkolin, som frigörs från motorneuronet för spridning av en elektrisk impuls.

Denna neurotransmissionsprocess är ganska komplex, men deltagandet av acetylkolinesteras är avgörande för avslutningen av synaptisk överföring som beror på acetylkolin neurotransmitter, eftersom det måste försämras och sedan spridas utanför det synaptiska klyftan för att komplettera med membranspänningen.

Således är acetylkolinesterasenzymet ansvarigt för att reglera koncentrationen av denna sändare i neuromotorasynapsen.

Andra "icke -klassiska" funktioner i enzymet är relaterade till neuritogenes eller tillväxt av nervceller; Med celladhesionsprocesser, synaptogenes, aktivering av neuron-dopamin i den svarta substansen i mellanhjärnan, hematopoietiska processer och trombuspoetiska, bland andra.

Hämmare

Acetylkolinesterasinhibitorer fungerar som hydrolyseras till acetylkolin, vilket ökar nivån och varaktigheten av verkan av denna neurotransmitter. De kan klassificeras enligt deras verkningsmekanism, som reversibla och irreversibla.

Irreversibla hämmare

De är de som irreversibelt hämmar den hydrolytiska aktiviteten hos acetylkolinesteras på grund av deras kovalenta korsning till serinresten vid enzymets aktiva ställe. Denna grupp består främst av organofosfat.

I allmänhet är dessa aktiva föreningar som finns i många insekticider och ansvarar för ett stort antal oavsiktliga dödsfall på grund av förgiftning. De är estrar eller tioler härrörande från fosfor, fosfor, fosfor eller fosforamídico -syra.

Sarin, Tabun, Soman och Cyclosarin är bland de mest toxiska föreningarna som syntetiseras av människan eftersom de kan döda en människa genom att inducera andnings- och cirkulationsfel på grund av acetylkolinesterasblockad i perifera nervsystemet.

Molekylär struktur av organofosfatinhibitorn "Sarín" (Källa: Sivizius [Public Domain] via Wikimedia Commons)

Sarin är till exempel en "nervös gas" som har använts som ett kemiskt vapen för terroristbruk.

Reversibla hämmare

Denna ordning av klassificeringsgrupperna konkurrenskraftiga och icke -konkurrerande hämmare som arbetar genom övergående och reversibel karbamylering av en serinrest på den aktiva platsen och många har syntetiserats och renats från växt- eller svampkällor.

Kan tjäna dig: Sokes: Egenskaper, struktur, funktioner

Karbamater som fysostigmin och neostigmin är reversibla hämmare som används som läkemedel för behandling av sjukdomar som glaukom respektive miastenia gravis.

Andra terapeutiska medel i denna grupp används också för behandling av Alzheimers sjukdom, Parkinsons Parkinson, postoperativ tarmobstruktioner (postoperativ ileus), utbredning av urinblåsan och som antidoter för överdos med antikolinergika.

Butirilcolinesteras

En intressant naturlig mekanism mot vissa hämmande ämnen av acetylkolinesteras har att göra med deltagande av ett mindre specifikt enzym som kallas butirilcolinesteras.

Detta enzym kan också hydrolyz.

Acetylkolinesteras och Alzheimers sjukdom

Det har visats att acetylkolinesteras bildar ett stabilt komplex med komponenterna i senilernas egenskaper hos patologin. Dessutom har vissa förändrade mönster av glykosylering av detta enzym varit relaterat till närvaron och bildning av amyloidplack i hjärnan.

Många av de reversibla hämmare av acetylkolinesteras har därför använts som första generationens läkemedel för behandling av denna sjukdom och andra relaterade neurodegenerativa tillstånd. Bland dem är Donepezilo, Rivastigmina och Galantamine.

Referenser

1. Dvir, h., Silman, jag., Harel, m., Rosenberry, T. L., & Sussman, J. L. (2010). Acetylkolinesteras: Från 3D -struktur till funktion. Kemikisk-biologiska interaktioner, 187, 10-22.
2. Houghton, s., Ren och., & Howes, m. (2006). Acetylkolinesterasinhibitorer från växter och svampar. Naturproduktrapporter, 23, 181-199.
3. Krsti, D. Z., Lazarevi, T. D., Bond, a. M., & Vasi, v. M. (2013). Acetylkolinesterasinhibitorer: farmakologi och toxikologi. Aktuell neurofarma, elva, 315-335.
4. Mukherjee, s. K., Kumar, V., Dålig, m., & Houchton, s. J. (2007). Acetylkolinesterasinhibitorer från växter. Fytomedicin, 14, 289-300.
5. Quinn, D. M. (1987). Acetylkolinesteras: enzymstruktur, reaktionsdynamik och virtuella övergångstillstånd. Kem. Varv., 87, 955-979.
6. Racchi, m., Mazzucchelli, m., Porrello, E., Lanni, c., & Govoni, s. (2004). Acetylkolinesterasinhibitorer: Nya aktiviteter av gamla moleklar. Farmakologisk forskning, femtio, 441-451.
7. Rosenberry, T. (1975). Acetylkolinesteras. Framsteg inom enzymologi och relaterade områden inom molekylärbiologi, 43, 103-218.
8. Soreq, h., & Seidman, s. (2001). Acetylkolinesteras - nya roller för en gammal skådespelare. Naturrecensioner, 2, 294-302.
9. Berättelser, v. N. (2001). Acetylkolinesteras vid Alzheimers sjukdom. Mekanismer för åldrande och utveckling, 122, 1961-1969.